Jak mozkové buňky opravují svou DNA, tak zároveň poodkrývají problém stárnutí a nemocí

Datum 08.08.2021

Foto: Freepik

Neuronům chybí schopnost replikovat jejich DNA, takže neustále pracují na opravách poškození jejich genomu. Nová studie zjistila, že tyto opravy nejsou náhodné, nýbrž se zaměřují na ochranu určitých genetických „horkých míst“, která zřejmě hrají zásadní roli v neurální identitě a funkci.

Zjištění publikovaná minulý měsíc v časopise Science, poskytují nové poznatky o genetických strukturách podílejících se na stárnutí a neurodegeneraci a mohou poukazovat na vývoj potenciálních nových terapií pro nemoci související se stárnutím, jako je Alzheimerova nebo Parkinsonova choroba.

„Tento výzkum poprvé ukazuje, že existují části genomu, které neurony upřednostňují, pokud jde o opravu,“ říká profesor a prezident Salk Rusty Gage, spoluautor článku. „Jsme nadšení z potenciálu těchto zjištění změnit způsob, jakým pohlížíme na mnoho nemocí nervového systému souvisejících s věkem a potenciálně zkoumáme opravu DNA jako terapeutický přístup.“

Na rozdíl od jiných buněk se neurony obecně časem nenahrazují, což z nich činí jedny z nejdéle žijících buněk v lidském těle. Díky jejich dlouhověkosti je ještě důležitější, aby s věkem opravovali léze ve své DNA, aby si udrželi svou funkci po celá desetiletí lidského života. S věkem totiž klesá schopnost neuronů provádět tyto genetické opravy, což by mohlo vysvětlovat, proč se u lidí vyvinou neurodegenerativní onemocnění související s věkem, jako je Alzheimerova a Parkinsonova choroba.

Aby vědci prozkoumali, jak neurony udržují zdraví genomu, autoři studie vyvinuli novou techniku, kterou nazývají Repair-seq. Vědecký tým produkoval neurony z kmenových buněk a dodával jim syntetické nukleosidy – molekuly, které slouží jako stavební kameny pro DNA. Tyto umělé nukleosidy lze nalézt sekvenováním a zobrazením DNA, což ukazuje, kde je neurony používaly k opravám DNA, která byla poškozena normálními buněčnými procesy. Zatímco vědci očekávali určité stanovení priorit, byli překvapeni, jak jsou neurony zaměřeny na ochranu určitých částí genomu.

„To, co jsme viděli, byly neuvěřitelně ostré, dobře definované oblasti opravy,“ říká spoluautor studie Dylan Reid. „Proteiny, které se nacházejí na těchto„ horkých místech “, se podílejí na neurodegenerativním onemocnění a místa jsou také spojena se stárnutím.“

Autoři našli přibližně 65 000 horkých míst, která pokrývala přibližně 2 procenta neuronového genomu. Poté použili proteomické přístupy k detekci toho, jaké proteiny byly nalezeny v těchto místech. Mnoho z těchto míst se zdálo být docela stabilní, když byly buňky ošetřeny látkami poškozujícími DNA, a bylo zjištěno, že nejstabilnější horká místa pro opravu DNA jsou silně spojena s místy, kde se připojují chemické značky („methylace“), které nejlépe předpovídají věk neuronů.

Předchozí výzkum se zaměřil na identifikaci částí DNA, které trpí genetickým poškozením, ale tento výzkum je zaměřen na místa, kde je genom silně opravován. „Převrátili jsme paradigma od hledání poškození k hledání opravy, a proto jsme dokázali najít tato horká místa,“ říká Reid. „Toto je opravdu nová biologie, která by nakonec mohla změnit to, jak chápeme neurony v nervovém systému. Čím více tomu rozumíme, tím více se můžeme soustředit na vývoj terapií zaměřených na nemoci související s věkem.“

Gage k tomuto zjištění dodává: „Pochopení toho, které oblasti v genomu jsou náchylné k poškození, je pro naši laboratoř velmi vzrušujícím tématem. Myslíme si, že Repair-seq bude mocný nástroj pro výzkum a nadále zkoumáme další nové metody ke studiu integrity genomu, zejména ve vztahu ke stárnutí a chorobám. “

Radim Ptáček